《科学》期刊痛批瑞德西韦

本文原文为《科学》期刊官方网站在11月6日发表的深度文章《瑞德西韦很难看》（'A very, very bad look' for remdesivir）。本文作者Jon Cohen和Kaiser Kupferschmidt针对WHO与吉利德在“瑞德西韦是否有效”的争论进行了深度报道，并且收集了部分一线科学人士的相关评论。

对于美国抗病毒药物巨头吉利德科学而言，今年十月是段好时光。10月8号，吉利德与欧盟签订了瑞德西韦治疗新冠肺炎的采购协议——这笔交易潜在价值超过10亿美元。 两周之后的10月22日，瑞德西韦成为了美国食品药品监督管理局（FDA）批准的第一款新冠肺炎治疗药物。这两项决定表明，吉利德将在深受新冠侵袭的两大市场获取大量收入。 但是这些消息，却让半年来参加瑞德西韦实验的一线科学家感到疑惑。在这些实验中，最多只有一项设计完善的大型试验表明，瑞德西韦在静脉注射后，可以有效改善新冠肺炎重症住院患者的恢复时间。 几个规模较小的试验表明，药物并没有明确效果。并且这些试验均表明瑞德西韦并没有减少患者体内的新冠病毒。 10月15号，关于瑞德西韦的第四项研究——也是目前最大规模的研究。在某些人眼里，给了这款药物致命一击：世界卫生组织（WHO）开展的“团结”（Solidarity）研究表明，瑞德西韦并没有改善新冠患者的生存率，也没有缩短新冠患者的康复时间。 科学杂志收到的消息表明，欧盟和FDA在非常时期的决定，给了制药企业巨大优势。FDA并没有邀请第三方科学家，针对抗病毒药物的复杂应用进行评议。 FDA本可以联系旗下的抗菌药物咨询委员会（AMDAC），来对实验疗法的所有数据进行考核，并提出药物应用的相关建议。但在疫情期间，委员会一次都没有被召集过。 与此同时，欧盟刚好在WHO研究结果发布一周前，达成了瑞德西韦的交易。尽管欧盟并不了解试验情况，但吉利德已经知晓了试验结果。因为它们在9月23日开始，就已经开始回顾实验数据了。 心脏病学家艾瑞克·特泊尔（Eric Topol）表示，“这件事对FDA而言可以说是相当的难看（Very,very bad look）。欧盟和吉利德达成的交易，又让这件事烂上加烂。” AMDAC成员，艾滋病领域科学家大卫·哈迪（David Hardy）则表示，FDA并没有对外公布决策流程的义务，但他也对FDA未经咨询的流程感到震惊。他说，“这款药物的通过，是为后续新冠抗病毒药物定下基准，这是相当重要的一件事。” 对于没有咨询委员会这一决定，FDA并未对科学杂志做出回应。仅仅表明这件事是部门领导的“自行决策”。但与此相反的是，FDA对新冠疫苗的监督却十分严格。恰恰就在瑞德西韦通过的当天，他们就为新冠疫苗专门组织了第三方委员会。 吉利德在与欧盟交易之前，就已经知道了WHO实验的结果。但他们提出实验涉及国家过多，疾病治疗标准有较大差异，因此对试验数据的可靠性提出了强烈质疑。 吉利德的批评，激怒了参加WHO试验的科学家。WHO表示，就算把不达标的患者全部排除在外，也有半数使用瑞德西韦的患者在美国和加拿大接受治疗。 法国国家健康与医学研究院（INSERM）主任，前WHO官员玛丽·保罗·金妮（Marie-Paule Kieny）表示，“吉利德对‘团结’研究的言语攻击让人震惊。” 褪色的希望 在中国公布引发新冠肺炎的病毒为SARS-CoV-2病毒的两天后。2月10号，《自然：通讯》期刊上公布了一项令人振奋的结果：研究表明，原本用来治疗埃博拉病毒和丙肝病毒的瑞德西韦。在体外试验和小鼠实验中，对引发中东呼吸综合征（MERS）的同类病毒，有着强烈的免疫效果。 两周之后，医生对美国首例新冠肺炎确诊病例使用了瑞德西韦。根据相关报道，这名35岁的男性恢复迅速。 根据美国国家卫生研究院（NIH）4月29日公布的一项大规模临床研究阶段性分析（指实验最终数据还未定型期间的分析，译者注）。瑞德西韦降低了重症患者的临床康复时间中位数，从15天降低到了11天。 但同一天发布的中国研究则显示，瑞德西韦并未让患者显著获益。尽管如此，两天之后，FDA还是批准了瑞德西韦重症患者的“紧急使用许可”，时任总统唐纳德·特朗普也在椭圆形办公室中，对吉利德总裁丹尼尔·奥戴（Daniel O'Day）的行为大加赞赏。 但是瑞德西韦的争议结果依旧持续不断。今年8月，一项吉利德赞助的研究表明，患有重症肺炎的患者在经过瑞德西韦5天治疗后，比常规治疗组恢复更为迅速。奇怪的是，治疗10天的实验组并未产生类似效果。 尽管如此，FDA还是将药物的使用许可，拓展到了所有新冠肺炎的住院病人。 根据艾瑞克·特泊尔的说法，这种行为很像FDA之前开放羟氯喹治疗新冠的许可。FDA因此饱受批评，随即取消许可。但FDA后来又开启了抗体抗病毒治疗的许可。 在他写给FDA局长史蒂芬·哈恩（Stephen Hahn）的公开信中，特泊尔表示，“这种对规则的反复践踏，表明了你决心忽视目前研究证据匮乏的现状。并且证明了你与特朗普主导下的美国卫生健康机构，合谋做出了这些决定。” 很多科学家在期待WHO的“团结”研究——在这项跨越30个国家的研究中，为了证明瑞德西韦的药效，2750名患者使用了瑞德西韦，达到了之前相关试验患者总数的近三倍。在WHO的研究中，瑞德西韦和其他三种药物共同比较，并且不加入安慰剂对照组。 实验结果表明，四款药物并未显著降低住院患者的死亡率。WHO专家也指出瑞德西韦并没有减少新冠肺炎患者的出院时间，不论他们是否使用呼吸机。 WHO专家组在10月10号将实验结果上交给了FDA代表，并在5天后发布了研究预印本（此处可理解为出于交流目的的非正式发布，译者注）。就在一个星期之后，FDA仅审议了NIH研究和吉利德赞助的两项研究，就通过了瑞德西韦的审核。并且忽略了WHO研究和中国研究的相关数据。 这种行为激怒了WHO的实验团队，之前痛批吉利德的玛丽表示，“我经常听关于FDA的一个笑话，就是说‘我们负责信上帝，剩下的人给数据’。好吧，来看数据吧。” 吉利德首席医务官莫代·帕塞（Merdad Parsey）在FDA许可瑞德西韦的公开信中，对一系列质疑进行了驳斥。他指出WHO的研究“并不能否决掉其他研究的结果——尤其是按标准设计的NIH研究得出的结果。” 吉利德公司表示WHO研究未经同行审议，并对科学杂志表示，WHO并未披露“试验的后续数据和统计学分析计划”。 WHO则表示吉利德在参加试验前，就已知晓相关计划。一旦试验结束，吉利德将获取全部数据。依照传统，FDA将评审研究当中的所有数据，包括未发表数据。 美国国家过敏和传染病研究所科学家，协助NIH研究的克利福德·莱恩（Clifford Lane）表示。WHO试验与NIH实验的主要区别，是“统计数据的粗略程度”。根据他的说法，他认为“WHO的数据没有问题，试验终点的数据稳定性也很好。” 牛津大学统计学家，流行病学家理查德·佩托（Richard Peto）协助了WHO实验的设计，并分析了实验数据。他强调WHO试验，并不能证明瑞德西韦对新冠肺炎彻底无效：“吉利德和FDA通过舆论操作让我们陷入困境，好像我们是存心证明瑞德西韦是无效的。 但是正常的逻辑应该是，‘吉利德能证明药物是有效的吗？’” 作为共同领导WHO试验的组织者，牛津大学马丁·兰德瑞（Martin Landray）认为，瑞德西韦还是有可能帮助到早期患者的，但它“肯定不能帮助重病患者获得预期中的最大获益”。 他表示，这种尽早治疗的策略是要付出代价的，“尽管你要治疗很多病人，但你将难以挽救更多生命，这种疗法会付出很大一笔成本。” 除此之外，这项实验并没有排除瑞德西韦可能的不良反应。今年8月底，WHO发现了大量服用瑞德西韦后肝肾功能损害的相关报道。欧洲药品管理局（EMA）也在上个月表示，旗下的安全委员会，已经对瑞德西韦引发的急性肝功能损伤报告展开调查。 很多科学家表示，瑞德西韦目前复杂的局面表明，FDA当初应该痛下决心，联系旗下的第三方评议机构AMDAC进行评议。AMDAC主席，传染病专家林赛·巴登（Lindsay Baden）表示，FDA原本应该将“相关讨论提上日程”。 在近期的一次会面中她说道，“羟氯喹、抗病毒抗体、瑞德西韦——复杂的决策往往会体现出疾病治疗数据的不完美，正是因为疫情下的紧急决策，相关讨论才更应该公开透明。” 欧洲的至暗时刻 号称“欧盟版FDA”的EMA，在七月份给予了瑞德西韦“依情况使用的许可”。这一许可跟FDA“紧急使用许可”差不多，但许可并不能稳住瑞德西韦的地位。 尽管如此，欧盟还是与吉利德针对“合作采购协议”进行了相关谈判。最终达成了疗程剂量12亿美金的报价。 欧盟委员会的一名发言人向科学杂志证实，直到WHO公布实验数据之前，相关药物的试验结果他们并不知情，“我们在签订协议之前，并未与WHO针对药物试验的结果进行讨论。” 针对为何不在谈判期间，向欧盟公布WHO实验结果这一问题。吉利德向科学杂志表示，吉利德9月底从WHO获得的数据，都是被“严重编辑”过的。 但WHO表示，由于遵守保密协定，实验结果中被掩盖的数据里。仅限于其他实验组的相关药物，而不是瑞德西韦。 欧盟委员会发言人表示，尽管欧盟与吉利德的协议当中。欧盟成员国瑞德西韦一疗程费用达到2400美元，但吉利德并未迫使其他国家购买药物。 但非盈利机构欧盟公共卫生联盟的雅尼斯·纳西斯（Yannis Natsis）表示，根据WHO实验的结果，欧盟“至少应该重新对剂量和价格进行谈判”。 针对欧盟的交易，玛丽·保罗·金妮坦言，对一种只对几名患者有效的药物进行大笔投资，是一种巨大的浪费。 “你总是可以说‘好吧，我们先不管这么多人了。矮子里面拔将军，矬子当中挑大个，这样一定很有效率’。”她说道。 10月28日，吉利德对投资人表明，吉利德今年销售额已经达到了8.73亿美元。吉利德总裁表示，“我们对自己能在抗疫一线，并推出充满潜力的抗病毒药物感到自豪。”

文章来源：《中国安全科学学报》 网址: http://www.zgaqkxxb.cn/zonghexinwen/2020/1113/488.html